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Os biofármacos permitem a personalização do tratamento de determinadas doenças e representam um mercado em franca ascensão

De uma promessa duvidosa a um mercado em franca ascensão. A produção e a prescrição de medicamentos biológicos, ou biofármacos, experimentam hoje, no Brasil e no mundo, uma forte tendência de ascensão. Produzidos apenas por um pequeno número de países, os biofármacos já respondem por cerca de 20% das vendas da indústria farmacêutica mundial e movimentaram algo em torno de US$ 220 bilhões em 2017. Diferentemente das vacinas, que são produtos biológicos utilizados na prevenção de doenças, os biofármacos atuam no tratamento ou no controle de doenças, em especial as doenças de caráter autoimune, como lúpus, psoríase, artrite reumatoide ou asma, que costumam não responder bem a medicamentos sintéticos. Alguns agem de forma pontual e específica até em determinados tipos de câncer.

Produzido por biossíntese em organismos vivos como bactérias e células, os biofármacos também diferem dos fármacos tradicionais de origem química por possuírem uma estrutura molecular mais pesada e complexa, algo que dificulta sua caracterização e especificação completas. Por conta disso, o processo de fabricação se torna extremamente complexo e qualquer mudança ou alteração mínima nos parâmetros pode provocar importantes alterações no produto final. “No Brasil e no mundo, o mercado para os medicamentos biológicos é crescente e constitui a grande frente de desenvolvimento da indústria farmacêutica. Não apenas porque esses produtos têm demonstrado grande eficácia no tratamento de doenças graves e complexas, mas porque as vacinas continuam sendo fundamentais para a saúde pública, vide os recentes surtos de zika e febre amarela no Brasil e a alta incidência mundial do câncer de colo de útero, provocado pelo HPV”, diz o presidente executivo do Sindicato da Indústria de Produtos Farmacêuticos no Estado de São Paulo (Sindusfarma), Nelson Mussolini.

Segundo o presidente do Sindusfarma, os principais medicamentos biológicos e as pesquisas biotecnológicas hoje estão voltados para o tratamento de diversos tipos de câncer e doenças autoimunes (como artrite reumatoide e lúpus) e se baseiam nos anticorpos monoclonais, que são mais eficazes no combate a alvos específicos da enfermidade e, em decorrência disso, mais seguros e com menos efeitos colaterais. Segundo a Anvisa, atualmente no Brasil estão disponíveis 167 medicamentos biológicos inovadores, fabricados no país ou importados por 56 empresas e enquadrados em 62 classes terapêuticas, isso sem contar com os imunobiológicos (vacinas).

Histórico 

A produção dos primeiros biofármacos teve início na década de 1980, especificamente em 1982, por meio de avanços da engenharia genética, que permitiram o desenvolvimento da insulina humana sintética produzida a partir de bactérias. Ao inserir o gene para insulina humana no DNA das bactérias, chegou-se à insulina de DNA recombinante, método considerado uma conquista no tratamento do diabetes, oferecendo um índice de rejeição bem menor que as insulinas de origem animal (extraídas do pâncreas bovino ou suíno), além da redução dos efeitos colaterais. Em seguida vieram os hormônios do crescimento, as Desenvolvimento de medicamentos biológicos nas instalações de biotecnologia do Laboratório Cristáliacitocinas, os anticorpos monoclonais, entre outros utilizados para tratamento ou prevenção de doenças como Alzheimer, artrite reumatoide, esclerose múltipla, câncer e hepatite.

 Em 2002, por meio da RDC 80, o Brasil foi o primeiro país da América do Sul a adotar critérios técnico-científicos para aprovação de produtos biológicos. A resolução foi substituída pela RDC 315/05 e, posteriormente, pela RDC 55/10. Com base nessa regulamentação, as categorias registradas na Anvisa são vacinas; soros hiperimunes; hemoderivados; biomedicamentos classificação dos em medicamentos obtidos a partir de fluidos biológicos ou de tecidos de origem animal e em medicamentos obtidos por procedimentos biotecnológicos; anticorpos monoclonais e medicamentos contendo micro-organismos vivos, atenuados ou mortos. De acordo com a resolução em vigor, são necessários os critérios internacionalmente aceitos, como a exigência de estudos pré-clínicos e clínicos para comprovar segurança e eficácia dos produtos.

Entre outras determinações da resolução está a criação de uma comissão técnica de cientistas com expertise em biológicos para dar suporte à Anvisa na avaliação dos protocolos técnicos.

Alto custo 

Se por um lado os medicamentos biológicos têm causado uma revolução na saúde nos últimos 30 anos, por outro esbarra em um importante entrave: o preço. Alguns tipos de tratamento podem superar o custo de R$ 10 mil/mês por paciente. A complexidade no processo de produção, armazenamento e transporte, além de pesados investimentos em pesquisa e desenvolvimento são apontados pela indústria como os fatores que estão na origem dos preços elevados. No Brasil, de acordo com dados da Fiocruz, o Sistema Único de Saúde (SUS) já gasta cerca de R$ 8 bilhões por ano com a aquisição de medicamentos biológicos, que são distribuídos gratuitamente. Devido a sua complexidade e alto custo, os medicamentos biológicos representam apenas 4% da quantidade de medicamentos distribuída pelo SUS, porém, consomem 51% do orçamento do Ministério da Saúde gasto com medicamentos. O programa de fornecimento de medicamentos de alta complexidade do SUS faz do Brasil um dos principais mercados consumidores de medicamentos biológicos inovadores.

Segundo o presidente do Sindusfarma, o país é um grande importador, mas alguns laboratórios farmacêuticos de capital nacional já começam a produzir e desenvolver medicamentos biológicos de última geração no Brasil, no âmbito de acordos de transferência de tecnologia firmados com indústrias farmacêuticas internacionais e até de parcerias com universidades brasileiras e estrangeiras para pesquisa e desenvolvimento radical de produtos.

Biossimilares 

Assim como os medicamentos genéricos ou similares são uma opção mais barata em relação aos medicamentos tradicionais de referência, os medicamentos biossimilares aparecem como uma opção mais acessível aos biofármacos, porém dentro de certo limites, inclusive de preço. Diferente do genérico, o biossimilar não é idêntico ao biofármaco de referência, mas o princípio ativo é semelhante. De acordo com a Anvisa, por meio da nota de esclarecimento nº 003/2017, publicada pela Gerência de Avaliação de Produtos Biológicos, o produto biossimilar não precisa estabelecer a efi cácia e segurança da molécula, uma vez que estas já foram estabelecidas pelo produto biológico comparador. Ainda que represente importante redução nos valores, o biossimilar também apresenta custos elevados no seu desenvolvimento e produção que refl ete no custo fi nal para o consumidor. Um biossimilar requer de seis a oito anos de desenvolvimento e investimentos superiores a R$ 100 milhões, contra investimentos menores de R$ 1 milhão para o lançamento em até dois anos de um genérico, de acordo com a Associação da Indústria Farmacêutica de Pesquisa (Interfarma).

A farmacêutica Dra. Pâmela Alejandra Saavedra, do Centro Brasileiro de Informação sobre Medicamentos (Cebrim/CFF), integra o grupo de trabalho que tem por objetivo formular a Política Nacional de Medicamentos Biológicos no âmbito do Sistema Único de Saúde. O GT concentra esforços em cinco eixos: Pesquisa&- Desenvolvimento, Produção, Regulação, Acesso e uso racional e o Monitoramento dos medicamentos biológicos. Segundo a Dra. Pâmela, o surgimento dos medicamentos biossimilares no mercado farmacêutico cria competitividade entre os diferentes fabricantes, o que pressiona para uma diminuição de preços, tanto dos biológicos originadores quanto dos biossimilares. “Como o SUS não consegue absorver o alto valor dos medicamentos biológicos originadores, os biossimilares são fundamentais para diminuir os custos e ampliar o acesso a esses medicamentos pela população”. Ela ressalta ainda que há um mito na comunidade de que os medicamentos biossimilares não possuem qualidade e não são seguros. “No país, ao registrar e autorizar a comercialização de qualquer medicamento, a Anvisa garante a efetividade e segurança deste.

Assim, todos os biossimilares autorizados pela Agência são alternativas terapêuticas para os tratamentos aprovados”. Portador de diabetes mellitus tipo 1 desde os 19 anos, Rafael Apocalypse, que atua na área de TI, começou o tratamento da enfermidade usando insulina NPH como basal e a Humalog (Lispro) para o bolus. Passou a usar o medicamento biológico Lantus (insulina glargina), o que possibilitou a diminuição da dose pela metade. Em 2017, assim que soube da chegada da primeira insulina biossimilar aprovada no Brasil (Basaglar) conversou com sua médica e fez a substituição. “Utilizo há dois anos e, enquanto com o biológico eu tinha um custo de aproximadamente R$ 500/mês, com o biossimilar gasto em média R$ 130/mês. Por serem similares não percebi nenhuma diferença no tratamento”.

Como dificuldade e oportunidade costumam andar juntas, a doença fez com que ele criasse o Glicemias Online, um webapp que ajuda o paciente com diabetes no controle da doença. Além disso, a troca do medicamento o estimulou a novos comportamentos: “Como toda mudança gera um novo estímulo, isso me ajudou a voltar a cuidar mais intensamente do diabetes”.

Intercambialidade 

O processo de substituição de um biofármaco por um biossimilar ainda não está consensuada pelos órgãos de saúde. Segundo a Anvisa (nota de esclarecimento nº 003/2017), a troca de um produto biológico por outro é de responsabilidade do profissional prescritor. Diferentemente do que ocorre hoje entre medicamentos genéricos e de referência, cuja troca pode ser realizada pelo farmacêutico com a devida anuência do paciente, a Agência entende ser importante a avaliação médica no caso de intercambialidade de produtos biossimilares e seus comparadores, tanto para fins de prescrição do produto adequado ao paciente quanto para fins de farmacovigilância e acompanhamento pós-mercado desses produtos. O debate segue aberto e em breve a sociedade poderá se manifestar mediante a Consulta Pública prevista para ser realizada pelo Ministério da Saúde.

Cuidados farmacêuticos em biofármacos 

Da mesma forma que ampliam as possibilidades terapêuticas para o tratamento de diversas doenças, os biofármacos também demandam a atuação do farmacêutico em toda sua cadeia produtiva. Profissional com sete anos de experiência em Oncologia, sobretudo no uso de biofármacos no tratamento do câncer, o farmacêutico Dr. Jefferson Silva Martins explica que o uso desses medicamentos está cada vez mais frequente nas rotinas assistenciais hospitalares e ambulatoriais. “É importante que o farmacêutico tenha conhecimento de toda a cadeia que envolve esta classe de medicamentos, desde a produção, armazenamento, distribuição até o preparo e a administração. Envolve direta e indiretamente diversas áreas de atuação, daí a importância de estudo do tema.”

O preparo destes medicamentos deve respeitar as Boas Práticas de Manipulação, visto que os frascos devem ser manuseados com cuidado, sem agitação vigorosa. Qualquer desvio de qualidade no processo de manipulação dos biofármacos pode resultar em redução de eficácia. Antes de iniciar o preparo desses medicamentos, o farmacêutico deve atentar-se à integridade das embalagens primárias e secundárias, informações de validade, lote e presença de lacre, bem como realizar uma avaliação do aspecto do produto. Segundo ele, de um modo geral, especificamente a administração dos biofármacos não requer orientações específicas. “Porém, há uma crescente tendência em formulações de administração subcutânea como o Herceptin SC e o Rituximabe SC, além de uma série de imunoglobulinas humanas de administração subcutânea. Esse tipo de administração requer cuidados específicos, recomenda-se que seja realizada por profissional de saúde habilitado. Nos casos dos mAbs (anticorpos monoclonais) utilizados na terapia contra o câncer, a administração deve ser realizada por enfermeiro especialista em oncologia”.

 Com relação aos horários de aplicação do biofármaco, em linhas gerais não há nenhuma particularidade, salvo as insulinas recombinantes, de acordo com o especialista. Porém, em protocolos oncológicos em que se recomenda a administração de pré-medicações como corticoides ou antialérgicos, existem cuidados específi cos que devem ser compartilhados com os pacientes. Por exemplo, a administração de corticoides no fi nal da tarde e à noite pode impactar o sono do paciente e isto acarretar em estresse, algo que pode ser evitado administrando estes medicamentos no período da manhã.

Interações e reações adversas 

Há um consenso errôneo de que os anticorpos monoclonais geralmente não possuem interações com outros medicamentos, ressalta o Dr. Jefferson. Por exemplo, o uso do trastuzumabe, amplamente utilizado no tratamento de câncer de mama HER-2 positivo, concomitante com antraciclinas, potencializa o efeito cardiotóxico oriundo do uso das antraciclinas. Já o medicamento Bevacizumabe interage com uma série de medicamentos, entre eles: clozapina e dipirona (potencialização do efeito mielotóxico, com ocorrência de neutropenia). O uso concomitante de Ramucirumab com medicamentos bifosfonatos, como o Pamidronato e ácido zoledrônico (utilizados na remineralização óssea, em casos de doença metastática e/ou osteoporose), aumenta o risco de ocorrência de osteonecrose de mandíbula.

Segundo o Dr. Jefferson, em relação às reações adversas, os anticorpos monoclonais, uma subclasse dos biofármacos, são medicamentos cada vez mais utilizados na terapêutica de diversas doenças, entre elas o câncer. Os anticorpos monoclonais quiméricos, como o rituximabe (antiCD20) e cetuximabe (Anti-EGFR), possuem alto potencial de reação infusional, devido ao alto potencial imunogênico, por ser constituído em grande parte por frações peptídicas murinas. Outra classe de biofármacos associados ao risco de reações infusionais e anafiláticas são as imunoglobulinas humanas. Atualmente, na era da Imunoterapia, medicamentos como o nivolumabe, pembrolizumabe e atezolizumabe, utilizados para uma infinidade de tumores que expressam a proteína PD-1, podem gerar uma série de problemas de saúde imunomediados, como tireoidite, colite, pneumonite, rash cutâneo entre outros problemas.

“Recomenda-se o monitoramento destes pacientes, com necessidade de avaliação de exames laboratoriais tais como TSH, T4, transaminases, bilirrubina, hemograma, creatinina e ureia, bem como avaliação clínica para sintomas como diarreia grave sugestivos de colite e/ou dificuldade de respirar e outros sintomas respiratórios sugestivos de pneumonite”, explica o Dr. Jefferson.

Desafios da logística e armazenagem 

As temperaturas de armazenagem e transporte são extremamente relevantes para a manutenção da qualidade do produto biológico ao longo de sua vida útil. Embora as condições de armazenagem sejam relativamente constantes, o ambiente de distribuição pode variar bastante, especialmente quando o medicamento é transportado entre diferentes zonas climáticas. Ocorrem variações significativas também dependendo da época do ano. O trabalho de logística (armazenagem e transporte) de produtos biológicos, mais conhecida como cadeia fria, deve ser realizado por empresas que possuam as autorizações necessárias, com processos bem definidos através de um manual de boas práticas de armazenagem e distribuição e, principalmente, com a presença do profissional técnico habilitado que assegure o sistema de gestão da qualidade. Locais de estocagem e trânsito, incluindo aeroportos, portos, armazéns, centros de distribuição, operadores logísticos integrados, além de diferentes métodos de transporte, são variáveis importantes que devem ser observadas.

“Novos tipos de embalagens e sistemas de monitoramento garantem a temperatura no transporte e armazenagem. Empresas de calibração de equipamentos, fabricantes de embalagem, validação de sistemas e a presença do farmacêutico são importantes para a garantia da estabilidade do processo operacional”, descreve o Dr. Kleber Fernandes, diretor de Qualidade e Gestão Técnica da AGV logística, professor universitário, coordenador da Comissão Assessora de Distribuição e Transporte do CRF-SP. O farmacêutico possui a formação e os conhecimento básicos para atuar em toda cadeia de valor dos biofármacos, desde a pesquisa e produção até o transporte, armazenamento, preparo e administração. O mercado está em amplo crescimento e as oportunidades tendem a aumentar. Cabe aos profissionais ficarem atentos e se preparem para atuar com excelência no segmento.


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